进击的“魔法导弹” ADC药物“起飞”在即

       7月27日,一项高达60亿美元的新药合作刷屏了医药界朋友圈:阿斯利康与第一三共两位跨国巨头就抗体药物偶联物(ADC)达成全球开发与商业化合作协议。去年就已经“站在风口”的ADC药物,在今年终于“起飞”的态势。今天就来说一说ADC药物。


       抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate,ADC),它通过连接物将具有生物活性的小分子药物偶联至单克隆抗体上,将化药与可精准靶向抗原的抗体结合,从而解决化疗药的误杀效应,并且提升治疗效果,大大提高对癌细胞的药物特异性,被誉为“魔法导弹”。


       ADC药物虽然集大分子、小分子优势于一身,因其复杂的结构使得药物设计、制造面临极大的挑战,成为医药企业不断挑战的“一座高峰”。随着近年来靶点、小分子毒素、抗体以及连接子技术日新月异的发展, ADC 药物的上市喜讯不绝于耳,今天小二就和大家聊一聊这款神奇的“魔法导弹” 。


“魔法导弹”的前世今生

       ADC药物的概念已有百年历史,上世纪60年代就有相关药物实验记录,由于其成药的复杂性,直到21世纪,首款药物进入市场,而它的命运也是一波三折。


       2000 年,全球首个ADC 药物,辉瑞公司的 Mylotarg 获批上市。但不幸的是,这款药物后续未能继续彰显疗效,反而安全性上引起了一些担忧,因此辉瑞主动将它撤出市场。直到17年后,Mylotarg通过改良剂量和给药方式(小量多次)后“重获新生”,被批准用于治疗表达CD33抗原的新诊断急性骨髓性白血病(AML)的成人患者。


       2000年后,ADC药物进入了十年的“沉寂期”,直到十年后才出现了第二款上市产品。此后随着各项研究深入、技术迭代, ADC 药物的开发也渐入佳境,并在去年迎来一轮“爆发”,有3款药物获批上市,引发行业的广泛关注。据统计,截至 2020 年第一季度,全球处于活跃状态的 ADC 药物共 311 个,临床二期和三期的研发管线有 33 个,产品研发集中在肿瘤以及免疫领域。


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来源:药明康德


       目前,ADC 药物研发地域分布较为集中,美国有 139 个 ADC 药物研发产品领跑全球,中国紧随其后,有 ADC 研发项目 42个。但是目前已上市的 ADC 药物均由欧美药企包揽,中国临床管线还以临床一期和临床二期为主,尚未有自主研发的 ADC 药物上市。目前国内比较领先的企业主要荣昌生物(首个进入临床)、百奥泰(已进入三期)。


四大要素定成败

       靶点、抗体、细胞毒素及连接物是决定ADC药物生死的4个方面。近二十年来,人类在这四方面的不断探索和突破也直接促成了ADC药物更迭了三代。


       首先来看靶点,ADC靶点的选择与单抗药物类似,即该抗原在癌细胞中高表达,正常细胞中低表达,从而降低脱靶毒性。随着近年来靶点不断被发现,ADC药物也有了更多靶点选择。目前主要靶点有EGFR、Her2、CD30等,此外CD138、CD37、间皮素等靶点也成为选择目标。


       抗体在ADC药物中起到“精准制导”的作用,高靶向性和最小免疫原性是 ADC 药物中抗体的主要特征。目前,所有处于临床试验中的 ADC 都使用了人 IgG 分子,具有高亲合力和血液中长循环半衰期,大多数 ADC 选择 IgG1亚型。科学家还通过对抗体Fc段的修饰,进一步增强抗体的介导作用。


       连接物是ADC药物成败的关键,也是各企业面临的最大挑战。选择和设计连接物最为重要的是必须能够在体内足够稳定且到达靶点后可以有效的释放效应分子(细胞毒素)。目前在开发的连接物可分为裂解型和非裂解型两种。在连接物的设计上,B村客官启德医药“独有心得”,基于其差异化、颠覆性的生物酶固相催化连续偶联技术平台iLDC,实现了小分子细胞毒素在抗体上的定点定量连接,工艺质量达到全行业领先水平,特别是治疗窗大幅拓宽,耐受性达到同类药物前所未有的高度,有望成为全球HER2阳性肿瘤治疗的Best-in-class药物。目前,该药物已在澳大利亚完成首例患者给药。另一位客官联宁生物研发的C-LOCK定点偶联技术的ADC也进入临床评估,显示出更有优势的治疗窗口。


       细胞毒素是ADC的"弹药",是影响ADC活性的关键。需要具备高细胞毒性、低免疫原性、在体循环中较为稳定等特点。早期研发中使用的细胞毒素包括:生物碱类、甲氨蝶呤、蒽环类抗生素和紫杉烷,这些细胞毒素均因不能达到有效载荷、缺少靶向特异性毒性和细胞毒素分配不均一性而限制其研发。目前ADC药物研发中常使用的细胞毒素包括,抗DNA类:刺孢霉素,抗微管蛋白类:奥利斯他汀和美登素。


       第一代ADC药物使用的单抗主要为鼠源抗体,由于抗体的免疫原性及细胞毒素的生物活性差及选择性差而存在缺陷(如Mylotarg);第二代ADC得益于抗体技术的发展,抗体的人源化和靶向性、连接物的稳定性均有所提高,目前已有3款第二代ADC上市(Adcetris、Kadcyla和Besponsa);借鉴第一代和第二代ADC的经验,第三代ADC成功的关键在于特异性位点偶联和计量细胞毒素技术。


机遇与挑战并存,未来或成蓝海

       截止今年7月底,全球有8个ADC的新药已经获批上市,中国上市两款。今年4月,美国FDA最新批准Immunomedics公司的TROP-2 ADC上市,GSK公司的ADC近期也有望获批。这些上市的ADC新药,针对非常广泛的癌症靶点,在包括血液瘤、实体瘤等多种适应症的治疗中都取得了非常好的效果。


       除了适应症的爆发增长,ADC与免疫疗法联用也备受药企青睐,已开启40项临床试验,应用最多的免疫疗法为PD-1抗体,其次是CTLA-4和PD-L1抗体。目前,ADC药物Adcetris + Pembrolizumab (PD-1) /Nivolumab (PD-1) /Ipilimumab (CTLA-4)的临床试验已经启动13项,Adcetris + Pembrolizumab联用治疗HL已经进入III期临床;Kadcyla + Pembrolizumab (PD-1)/Atezolizumab (PD-L1)/Utomilumab (4-1BB)也已开启6项临床试验。


       除了在癌症领域,ADC药物也在积极探索肿瘤学以外的适应症,包括免疫学、抗感染、内分泌/代谢等疾病领域。在治疗这些非癌症领域时,偶联在ADC上的药物载荷也不再局限于细胞毒性药物。据不完全统计,在治疗非癌症适应症时,绝大多数载荷为非细胞毒素药物,占研发项目的90%。这些非细胞毒性药物载荷包括免疫调节剂,酶,以及反义寡核苷酸和siRNA等创新治疗模式。非癌症适应症可能成为ADC药物开发的下一片“蓝海”。

 

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       总而言之,ADC药物的本质决定了其要比小分子或单抗更复杂。开发特异性偶联物、增加连接物的稳定性、开发新型合适的细胞毒素、克服ADC耐药、提高DAR比值将成为企业着力攻坚的方向。此外,ADC药物的研发生产需要抗体生产企业、细胞毒素、连接物生产企业、偶联、制造COM公司协同合作,任何一个环节都不能有差池,真正体现药物研发整体能力。相信通过全球科学家和药企的不断努力进步,ADC药物的未来会更加光明。


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