PROTAC技术会是小分子药物重振江湖的秘诀嘛?

       有人说这项技术是振兴小分子药物的葵花宝典,有人说这是未来新药研发领域最热门的技术,有人说这是从科研界到产业界的巨大机遇……这就是传说中能够重新定义小分子药物的新技术——PROTAC。近年来,在新药研发的江湖中,生物大分子新药研发如火如荼地进行。相比之下,小分子药物研发日渐式微,直到2015年PROTAC技术走进公众的视线,众人才惊觉小分子药物或将再次成为新药研发的下一个风口。

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       姓名:PROTAC


       英文名:Proteolysis-Targeting Chimeras


       中文名:蛋白水解靶向嵌合体 


       机制


       一端与兴趣蛋白(即靶蛋白)结合,另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后,细胞的蛋白粉碎机(即蛋白酶体)会处理掉被标记的靶蛋白。


       优点


       用量小,催化剂量即可,药物相对更安全


       克服因靶蛋白突变/过表达引起的耐药


       不依赖亲和力,选择性高


       清除蛋白堆积


       通俗一点来说,PROTAC的结构像一个哑铃,通过一个“连接器“(linker)连接“兴趣蛋白的配体”以及“E3泛素连接酶的招募配体”。作用过程就是细胞将不用的文件(异常蛋白质)交给秘书(E3酶),盖上作废章印(泛素化)扔到碎纸机中(蛋白酶体)。


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PROTAC技术重新定义小分子药物


       PROTAC对药物研发的重大意义,不仅体现在它是一项新技术,它更是打破了人们原有的一些理念,重新定义了小分子药物


       众所周知,传统小分子药物开发首先要找到影响疾病进展的蛋白质靶点,并通过高通量筛选找到针对这个靶点的苗头化合物。如果一个蛋白没有固定的构象或者适宜的与活性相关的结合位点,就没有小分子可以通过与之结合而调节其活性。令人遗憾的是,在自然界中不可成药的蛋白靶点占据85-90%。


       PROTAC技术最大的优势之一就是使靶点从“无成药性”(undruggable)变为“有成药性”。理论上只要靶蛋白上有可以短暂“着力”的地方,就有PROTAC的立锥之地。更加重要的是,PROTAC降解蛋白过程属于“事件驱动(event driven)”,而非“占位驱动 (occupancy driven)”。


       这里可能就有人会举手提问:什么是“事件驱动”?什么是“占位驱动”?其实,无论是小分子抑制剂还是大分子抗体,它们都需要持续占据靶蛋白的活性位点以阻断功能。这就像是在攻坚战中采取“人海战术”,药物供给需要源源不断地跟上。因此我们会看到不少药物要不剂量大得惊人,这是因为需要让占据靶点饱和;要不毒副作用明显,这是因为半衰期够长持续抑制靶点。


       而PROTAC技术降解蛋白属于“事件驱动”,该过程是一种催化作用,PROTAC技术就像一个侦查兵,发现敌方城堡(疾病靶点)的弱点并做好标记,随后突击队(蛋白酶体)直接来攻击标记目标,而“侦查兵”继续去标记弱点,直到达到攻城拔寨的效果。因此只需较低的浓度便可以达到很好的降解效率。


大型药企纷纷重仓下注PROTAC技术


       PROTAC作为21世纪才出现的技术,其研究的时间并没有太长,但其颠覆性的靶向蛋白降解作用机制让药物开发者认识到一个无限可能的新领域。很多全球知名药企纷纷重仓下注PROTAC技术,如默沙东、辉瑞、GSK、吉利德、拜耳、赛诺菲、诺华、安进等,其中最惹眼的莫过于Arvinas。


       时光拉回2013年,此时美国一家名为Arvinas的生物制药公司刚刚成立,其定位便是运用PROTAC技术提供癌症、神经系统疾病解决方案。凭借着PROTAC技术,Arvinas也频频接到来自基因泰克、拜耳、辉瑞等医药巨头的研究合作。基因泰克曾砸下6.5亿美元与Arvinas签订License协议,基于专有的PROTAC技术进行靶向蛋白降解剂的发现及研究。2017年,辉瑞也以8.3亿美元的高价与Arvinas合作优化PROTAC技术平台。2019年,拜耳以7.5亿美元的价格与其达成合作。


       2020年年末,Arvinas发布了全球首个PROTAC药物ARV-110的临床数据,极大提升了业界与资本市场对PROTAC药物的信心。数据发布当日,Arvinas不仅以股价暴涨 95%收盘完成资本神话,同时也带动了其它同类企业的市值增长。


       与Arvinas实力旗鼓相当的还有C4 Therapeutics。C4 Therapeutics是一家靶向蛋白质降解治疗剂研发商,致力于小分子靶向药物和蛋白降解技术的开发。2016年,C4 Therapeutics公司获得了7300万美元的A轮融资,并且在同一天收到了罗氏的7.5亿美元的订单。


       反观国内,也有不少紧跟时代潮流布局PROTAC的生物创新药公司。开拓药业利用PROTAC技术开发AR降解剂,用于雄激素性脱发和痤疮的治疗,目前该项目已进入IND申报试验阶段,这是全球首个将PROTAC技术应用于外用药物的研发。亚盛医药也于上月与密西根大学达成合作协议,获得一项基于PROTAC技术开发的MDM2蛋白降解剂的全球独家权益。而让人印象深刻的则是盛世泰科CEO余强博士在与美迪西举办的“PROTAC项目签约仪式暨项目启动会”上赋了一首藏尾诗。


       此外,国内目前布局PROTAC技术的初创公司还有凌科药业、分迪科技、海创药业等。


PROTAC投资热的冷思考


       美国国家科学院院士Raymond J. Deshaies教授曾如此评价:PROTAC有潜力成为一种主要的新型药物,且可能会超越有史以来最热门的两个药物开发领域——蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体。


       也正是因为PROTAC技术让人们看到小分子药物或将崛起,才有了此前动辄上亿的投资热潮。近年来,资本市场的“热钱”砸向医药领域的越来越多。科学家们只要有技术,哪怕还没有研发出产品,仍停留在设想阶段,都有可能赢得资本的青睐,越来越多的产品尚未出生就已获得了“金汤匙”。


       面对这种热潮,开拓药业副总裁许若博士曾在 “第二届全球生物医药前沿技术与政策法规大会”上给我们带来一些冷静的思考:“PROTAC的技术发展到今天,虽然显示出很大的潜力,但也存在诸多问题,例如从理论上来说,PROTAC可以作用于不可成药的靶点,但是目前所报道的和正在研究中的PROTAC分子基本上都是作用于已知的可成药靶点。也许这是因为要利用现成的靶蛋白抑制剂做为PROTAC分子中靶蛋白的结合体,但这也造成了PROTAC分子在临床上需要和其他小分子抑制剂竞争的局面。而PROTAC分子更加复杂、合成更加困难、生物利用度更低等问题,这造成了PROTAC分子与小分子抑制剂竞争没有太大优势。”


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