“上帝的底牌”是如何被替换的?

       在大英博物馆中珍藏着这样一幅画,图上一个天平,一边是死者的心脏,另一边是真理的羽毛,如果天平保持平衡,灵魂则将踏上来世之旅;如果心脏重于真理之羽,灵魂则将被怪兽阿姆米特所吞噬。在古埃及人眼中,心脏是生命最重要的器官。


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        如今我们都知道,心脏,就像一个双拼别墅。左边的那户叫做左心,右边的那户叫做右心。楼上的房间叫做“房”,楼下的房间成为“室”。在这个双拼别墅中,没有一个叫做灵魂的住户,常来常往的只有租户——血液,它们穿梭在各个房间中,搬家、串门是常事。心脏瓣膜其实就是在心脏内的一个个“房门”,他们的开放和关闭可以维持心脏内血液的流动方向,避免血液逆流。


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       由于种种原因,心脏这个别墅的零部件难免会出现一些小问题,例如门卡住了,只能推开个狭窄的小缝(瓣膜狭窄);门关不严(瓣膜关闭不全)。若是你家里的门坏了,怎么办?要么换新的,要么修一修。换新门,叫“瓣膜置换术”;修修补补后继续使用,叫“瓣膜修补术”。虽然医生本着能“修补”千万别“置换”的理念,但架不住门损坏太严重,到了该换的时候还是得换。


       作为生命之源的心脏,数千年来一直是医学禁区,被认为是“上帝的底牌”。在外科手术发展的近200年历史,心脏作为最具挑战的领域,较晚才真正实施。今天,我们就来和各位客官唠唠换下你“心门”的那些事儿。


人工心脏瓣膜发展史


       人类有四个心脏瓣膜,从右至左分别为三尖瓣、肺动脉瓣、主动脉瓣和二尖瓣。心脏瓣膜会因为先天性畸形、病理或年老等原因出现病变影响血流的运动,从而造成心脏功能异常,最终导致心脏功能衰竭。心脏瓣膜病的治疗方式分为内科药物治疗和外科手术治疗。内科治疗是指通过口服强心、利尿等药物改善心功能以缓解症状,但无法改变病变瓣膜的机械性功能障碍。随着病情加重,治疗效果会逐渐下降,患者必须经过手术治疗,才能恢复瓣膜的功能。


       人工心脏瓣膜的发展历史可以追溯到20世纪50年代。1952年,美国外科医生Hufnagel发明了第一个人工心脏瓣膜——用甲基丙烯酸球制造出的新阀门结构,并在华盛顿乔治敦大学医学中心完成了第一例成功的人工主动脉瓣置换手术,他为一位30岁的女性患者置换上了直径为3/4英寸的人工主动脉瓣膜。


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全球首个人工心脏瓣膜


       八年后,美国波特兰心外科医生Albert Starr和南加利福尼亚机械工程师Lowell Edwards合作研发了第一款二尖瓣人工瓣膜(Starr-Edwards瓣膜),Starr-Edwards瓣膜于1960年9月21日被首次植入到患者体内。此次植入在业界引起轰动,被当时的媒体广泛报道为“获得奇迹性成功”的心脏手术,而Starr-Edwards瓣膜,也成为唯一一款FDA批准上市的二尖瓣笼球瓣。不到一年时间,Edwards和Starr医生又推出了主动脉笼球瓣。 据统计,在1960至1988年间,全球一共有超过175,000个该款瓣膜植入到患者体内。


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Dr. Albert Starr(左),Miles Edwards(右)

以及Starr-Edwards机械瓣


       随后,人工心脏瓣膜不断改进发展。相继有第二代人造机械瓣膜——笼蝶瓣、 Bjork-Shiley 斜碟瓣、双叶式机械瓣等80余种人工心脏机械瓣膜的问世。


       人工心脏机械瓣膜的诞生为众多患者带来新的希望。然而机械瓣在使用时瓣膜表面易形成血栓,需要终生服用抗凝药,不少患者还面临着出现血栓栓塞症的风险。在机械瓣膜发展的同时,科学家们也在寻找不需要终身服用抗凝药物的生物瓣。人工心脏生物瓣膜是通过仿造人心脏瓣膜的结构,用其他动物的瓣膜、心包或主动脉瓣加上一些人工支架和织物制成。


       起初生物瓣采用福尔马林固定的方法,对瓣叶纤维组织破坏性较大,瓣膜很快发生钙化。1968年,Dr. Alain Carpentier医生使用戊二醛处理生物瓣,这使得生物瓣的使用寿命大大延长,于是以戊二醛高压固定为标志的第一代生物瓣膜开始广泛应用于临床。第二代生物瓣采用了低压或无压固定方式,可以更好的保留瓣叶组织以及纤维的排列结构,进一步延长了瓣膜的使用寿命。如今第三代生物瓣膜也已经诞生,通过加入了抗钙化处理,有望使得生物瓣的使用寿命延长到20年。


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人工心脏瓣膜的分类


       要说机械瓣和生物瓣哪个更好?机械瓣经久耐用,可保持终生不磨损,但患者在术后需要终生服用抗凝血药物。生物瓣是用经过化学处理的动物材料来代替人的心脏瓣膜。动物材料与人体瓣膜生物学特性非常相似,不会产生凝血、溶血和形成血栓。患者术后服用3-6个月的抗凝药物后,就不再需要服用任何抗凝药物。但生物瓣膜的使用寿命在15-25年左右,瓣膜老化严重的患者需要二次手术置换瓣膜。


       两种瓣膜各有利弊,通常实用的选择标准是以年龄为界限:65岁以上的患者建议置换生物瓣,其他年龄段的患者均建议置换人工机械瓣膜。然而,年龄界限并不是选择瓣膜的唯一标准,还需要对患者的不同情况进行综合分析。佰仁医疗CEO金磊博士曾表示:“当下,我国人工心脏瓣膜在临床上缺少使用指南,这背后需要大量循证医学数据的支持。”


人工心脏瓣膜进入3.0时代


       随着人工心脏瓣膜的发展,我国的心脏瓣膜病的手术方式也先后经历了最早的无法治疗、传统外科手术(1.0 时代)、微创外科手术(腹腔手术,2.0 时代),目前已经迎来了导管介入治疗时代(3.0 时代)。


       从手术方式来看,目前我国心脏瓣膜置换手术主要有两种:一种为传统的外科手术,医生通过开胸或是经心尖手术,直接对心脏瓣膜进行修复或置换;另一种是介入治疗,一般介入治疗是从股动脉穿刺,逆行插入导管至心脏,通过导管扩张狭窄主动脉。经导管瓣膜病介入治疗方法的出现开创了瓣膜置换的新时代,并已经取得较好的临床疗效。近几年,我国经主动脉置换(TAVR)在临床的应用日趋成熟,经二尖瓣置换(TMVR)也进入了临床试验阶段。


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       我国著名心血管领域专家葛均波院士团队的统计数据显示,2018年全国总共开展介入瓣治疗手术约2000例左右。相对于每年约6-7万例心脏瓣膜手术来说,外科手术换瓣仍是主流。但在技术改进和成本管控的双向驱动下,新疗法必将替代旧疗法。作为新生力量的代表,经导管主动脉瓣置换术(TAVR)正成为心脏瓣膜治疗3.0时代的“主力军”。2010年在上海复旦大学附属中山医院,葛均波院士成功实施中国第一例TAVR手术,这一载入历史的事件为中国的主动脉瓣狭窄患者带来了全新希望。


TAVR人工心脏瓣膜谁主沉浮?


       据Frost Sullivan数据,2019年全球约有2.09亿患者患有心脏瓣膜疾病,心脏瓣膜市场规模近60亿美元。预计到2025年心脏瓣膜患者将达到28.9万例,市场规模将达到百亿级美元。TAVR是全球领先的心血管介入技术,通过血管路径植入人工瓣膜以治疗主动脉瓣狭窄,具有患者创伤较小及术后恢复期较短的优势,占据心脏瓣膜市场大半江山。纵观TAVR领域,谁才是真正的王者?


       在小二看来,TAVR虽是黄金赛道,但却因超高的技术壁垒,仍然属于“巨头的游戏”。放眼全球,爱德华、美敦力、波士顿科学这三家医疗器械巨头占据了全球90%以上的TAVR市场。


       2007年,爱德华在欧洲推出全球第一个商业化TAVR产品——经导管心脏瓣膜SAPIEN,成为爱德华在新世纪的第一个巅峰。之后,爱德华聚焦赛道连发三弹,相继推出经导管心脏瓣膜SAPIEN XT、SAPIEN 3和SAPIEN 3 Ultra,并将TAVR疗法逐步拓展到中危重度主动脉瓣狭窄患者。


       2009年,美敦力砸下8.5亿美元将主动脉瓣膜独角兽CoreValve纳入麾下,开始布局TAVR市场。面对爱德华和美敦力在TAVR市场争锋,波士顿科学也开始逐鹿瓣膜江湖。


       2017年,波科以4.35亿美元的价格,收购了瑞士心脏瓣膜公司Symetis,将该公司的ACURATE系列瓣膜产品作为对其核心产品——LOTUS系列经导管主动脉瓣膜的补充,以期以技术组合提升在瓣膜治疗领域的地位。


       由于国外医疗器械行业集中度较高,行业巨头倾向于通过并购拓展产品线,同时消除竞争。故起步较早且产品或技术较优秀的公司均被瓣膜或心脏医疗器械领域的巨头所收购。因此,爱德华、美敦力、波士顿科学也成为全球TAVR领域的“三驾马车”。


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海外已上市TAVR产品一览

图片来源:兴业证券


       就在海外TAVR市场风生水起之时,中国力量亦不甘落后。我国虽然起步较晚,但在国家政策、创业者和资本的助力之下,正在大跨步前进。本土代表性企业纷纷突出重围,逐渐崛起。


       目前,国内仅有4款 TAVR 产品上市,分别为沛嘉医疗的TaurusOne、杰成医疗的 J-Valve、启明医疗的 VenusA-Valve 和爱德华生命科学的 Sapien 3 瓣膜系统。此外,微创心通、纽脉医疗、健世生物、科凯生命科学、金仕生物等也是重要的市场参与者。


       从临床角度,国内的TAVR市场尚在起步阶段,但早已占得先机。而进口产品由于TAVR亚洲人的体格差异及并发疾病差异,例如美敦力的产品就在报审后退审。而国产产品一方面主要针对国内患者情况进行设计,例如采用自膨式、针对二叶瓣等,另一方面亦在不断迭代和完善。可以预见,未来国内TAVR市场也有望被国产产品占据主导。


       从资本角度来看上,TAVR领域也正处于“当打之年”。近年来,不断有新投资人入场下注,细看启明医疗、微创心通、沛嘉医疗等实力派选手的背后均有高瓴资本的身影。其实,不仅是高瓴一家机构重仓参与了TAVR赛道的投资,其他的知名机构包括启明、红杉、经纬中国、德诺、华兴医疗等一线医疗基金也纷纷深度参与。德弘资本董事总经理王玮曾表示:“在器械领域,从市场空间、技术成熟度和成熟国家的既有经验等多个维度综合考量,心脏瓣膜都是一个绝佳的投资机会。”


TAVR领域,本土企业的机会在哪里?


       在中国的高值医用耗材市场上,TAVR是罕见的无跨国企业涉足的“净土”领域。这片领域充满了无限可能,也埋藏着众多危机。在这里我们给出一点自己的思考,希望能够与正在布局TAVR领域的朋友们共同探讨。


思考一:现有TAVR能否满足临床需求?


       心脏瓣膜疾病患者的临床需求首先是解决适应症的问题,TAVR虽然有着创伤小,恢复快的优势,但只能治疗主动脉瓣患者疾病,在二尖瓣疾病治疗领域并没有较为完善的产品上市。然而在我国结构性心脏病患者中,二尖瓣患者的占比更高。具体到适应症上,目前TAVR手术的适应症为主动脉狭窄,而主动脉关闭不全的患者在临床上更多。此外,从现有获批产品的适用范围来看,目前TAVR适用范围为70岁以上且具有手术禁忌的患者,同时满足这两点要求的患者占比也相对较低。不难看出,现有的TAVR,并不能满足临床上大部分患者的需求!


       如果对于手术风险不大的重症主动脉瓣狭窄患者来说,也能证明TAVR的有效性和安全性,那么 TAVR的适应症会大幅拓宽,市场潜力将被充分挖掘。目前,国外企业在中危和低危适应症方面进展较快,而且也开始布局无症状的主动脉瓣狭窄适应症。因此,国内企业是否能够立足于我国流行病学特点,拓展二瓣化畸形和主动脉瓣反流(AR)适应症,走出一条不一样的道路?值得期待!


思考二:TAVR手术费高昂如何推广?


       对于传统的心脏瓣膜手术来说,医保现已覆盖大部分费用,生物瓣膜的费用约在3-6万元(其中国产产品价格相对更低),考虑手术等各项费用估计总费用约在10-15万元,医保报销的比例约在50%以上。然而,费用相对高昂的TAVR瓣膜(均价在20万元以上)需自费,整体对患者造成的经济压力较大。高昂的手术费用成为阻碍TAVR在国内推广的一大重要原因。如何提高进一步控制成本、提高患者用械的可及性成为我国TAVR产品不得不面对的问题。


结语


       和很多高端器械一样,TAVR产品研发充满了挑战与不确定,但我们拥有着不断提高的创新实力,不断改善的创新环境以及不断涌入的资本热情。如今,我国心脏瓣膜行业正在不断缩小与进口品牌的差距,本土企业也将逐步登上世界舞台。我们相信,未来我国TVAR产品能够提高患者可及性,为更多病患带来新希望。


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