沉浮百年,肿瘤疫苗会是“抗癌时代”的新希望吗?

导读

       

       1796 年人类历史上第一支用来对抗天花的牛痘疫苗诞生,自此疫苗开始了造福人类之路。流感疫苗、破伤风疫苗、狂犬病疫苗、乙肝疫苗……在每个人的成长过程中或多或少都出现过,而我们往往习以为常。直到去年新冠疫情的爆发,疫苗一时间成为了全球对抗大流行传染病的“关键性武器”,且随着灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗、重组蛋白疫苗和减毒疫苗五大研发技术的曝光,也让大众重新刷新了对疫苗的认知。


       有人问,是否有一天,癌症能像流感一样,几针疫苗就能全部搞定?!


       其实,现下已有两种类型的肿瘤疫苗获批上市,一是预防性疫苗,如FDA在2006年获批上市的HPV宫颈癌疫苗;另一种则是治疗性疫苗,如FDA在2010年获批上市的前列腺癌疫苗Provenge(sipuleucel-T)。


       那又有人问,既然疫苗如此便利,但已上市的肿瘤疫苗种类却较少,是研发中存在很多困难吗?随着科技的发展,这些难题有被攻克吗?现下还有哪些肿瘤疫苗正在开发呢?在这一赛道中哪些企业已经率先布局了呢……


       这一系列的问题也让我们激起了探索的欲望,在翻阅了许多资料后,我们将在下文逐一为大家解答,让我们一起从肿瘤疫苗的百年历史中看到未来的曙光。


肿瘤疫苗是什么?


       在说肿瘤疫苗之前,让我们先回顾一下什么是疫苗。


       人体内的免疫系统就像一个巨大的军工厂,当外部抗原入侵时,免疫细胞这一“人体警察”就被唤醒,进而对其进行识别,火力全开消灭入侵者。我们所熟知的疫苗往往是由细菌、病毒等制成的可使机体产生特异性免疫的生物制剂,既保留了病原微生物、病毒细胞等刺激人体免疫系统的特性,但是又不再具有危害性。简单点说就是,疫苗长了一副“敌人”欠揍的样子,但是又没有“伤人”的能力。只是将免疫细胞的“怒气值”加满,等遇到真正的敌人,才能一拥而上,奋勇杀敌。


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       但肿瘤细胞却不同,它并不是入侵者,而是由机体自身基因损伤失控所形成的,这就使其很容易躲过自身免疫系统的识别。所以,肿瘤疫苗的使命则是需要先让免疫系统学会识别,再进行消灭。这听起来似乎有点复杂,但如果比喻成社会生活也许大家更能理解。肿瘤细胞就像是隐藏在人群中的间谍,我们需要先人为地识别出它们,然后将它们的画像(疫苗)发放回人群(人体)中,免疫细胞再不断以画像(疫苗)作为假想敌进行练习,一旦遇到真的肿瘤细胞便可一举消灭。


       我们知道,在肿瘤细胞的表面存在着一类特殊的蛋白质,通过靶向这些蛋白质,可以让免疫系统消除肿瘤细胞且不伤害正常的细胞。因此,肿瘤疫苗,尤其是治疗性疫苗的工作原理就是先将一系列的肿瘤抗原(如:肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等)提取出来,经改造后再输回到人体中充当抗原,起到强化免疫系统、加强肿瘤细胞识别并撕破癌细胞伪装外衣的作用,终极目标则是阻止肿瘤细胞生长,避免肿瘤复发。


日拱一卒,功不唐捐


       关于肿瘤疫苗研发的历史,其中已经持续百余年了。人类从未停止过利用疫苗来治疗恶性肿瘤的探索。


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肿瘤疫苗发展历史


       早在1893年,癌症免疫治疗之父William B. Coley发现了化脓性链球菌所分泌的丹毒毒素能够引起肉瘤晚期患者的肿瘤消退,从此奠定了肿瘤疫苗的研究开端。


       1973年,加拿大学者Steinman发现了树突状细胞(也称DC细胞),为肿瘤细胞的抗原递送提供科学基础。而在此之后,肿瘤疫苗的研发经历了相当长一段时间的沉寂。


       直到1991年,研究者发现了第一个人类肿瘤抗原:黑色素瘤相关抗原1(MAGE1)。紧接着基于MUC1、MAGEA3及HER2等一系列肿瘤抗原被发现,科学家们开始进入肿瘤疫苗的研制与临床试验阶段。但由于当初的人们对肿瘤抗原的认识并不深入,又加上受限于基因测序检测手段,多数肿瘤抗原疫苗临床试验疗效不显著。


       科学家们在看到这些没有达到期望的效果的案例后,还总结出了两个失败原因:第一是肿瘤细胞的异质性。由于肿瘤细胞存在性状差异,单一靶点的药物很难对癌症进行全面攻击。第二是免疫耐受。既往的疫苗一般是用与正常细胞上的抗原相似的肿瘤抗原制成,身体产生较弱的免疫应答,从而避免损害正常细胞。所以这类被称为“肿瘤相关抗原”(tumor associated ,TAA)的蛋白并非理想“抗原”。


       *注释:肿瘤相关抗原 (TAA):指肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原,只是在细胞癌变时其含量明显增高。


       随着测序技术和生物信息学的发展,科学家们发现:肿瘤细胞在快速生长和增殖过程中往往来不及修复DNA在复制过程中出现的错误,因此会出现许多新的突变蛋白,而这些新抗原是肿瘤细胞所特有的,可以成为了区分癌细胞和正常细胞的理想选择。所以科学家们将其命名neoantigen(肿瘤新抗原),又称为肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TAS)。通俗来说,这类新抗原就像是癌细胞表面的无线电天线,我们可以通过找到这些天线来触发T细胞攻击肿瘤细胞。


       *注释:肿瘤特异性抗原(TSA):指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的一类抗原。


       时间来到了2017年7月,美国和德国两个研究团队相继在《nature》杂志发表关于新抗原肿瘤疫苗用于治疗黑色素瘤的1期临床研究结果。其中,在 Neon Therapeutics公司的研究中,6名黑色素瘤患者接种了一种由多达20种新抗原组成的肽基新抗原疫苗,在2.5年内有4名患者的癌症痊愈。其余2名患者在接受检查点抑制剂的额外治疗后癌症痊愈。在另一项研究中,德国美因茨约翰内斯古腾堡大学研究人员、BioNTech公司创始人兼首席执行官Ugur Sahin团队的研究中,13名黑色素瘤患者接种了利用RNA分子研发的且含有10种新抗原混合物的新抗原疫苗,在12~23个月内,8名患者摆脱了癌症,1名患者在接受检查点抑制剂治疗后病情好转。


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       从黑色素瘤患者身上的肿瘤取得了活检样本并进行测序,每个样本都可能带有成百上千个新突变,再通过独特的算法来预测哪些突变最有可能引起免疫反应,然后制造以多肽片段和RNA为基础的疫苗,并在晚期黑色素瘤患者身上展开了试验。


       这两项研究证实了用新抗原研制的肿瘤疫苗可有效激活免疫系统,且疗效显著。这一突破性的进展在学术界引起了极大的轰动,也是第一次在临床上证明了新抗原肿瘤疫苗能够唤醒了人体内自带的抗癌武器。


       2021年,新抗原疫苗又迎来了新突破。一篇发表在国际顶级癌症期刊《Nature medicine》上的文章披露了NeoVax新抗原疫苗用于治疗黑色素瘤患者的长期临床数据,证实了这款肿瘤疫苗可以有效的控制肿瘤生长的免疫反应持续了长达四年!另外,NeoVax疫苗还与PD-1抗体组合了联合疗法,已在黑色素瘤、肺癌、肾癌、脑瘤等多种癌症中进行了探索。其中,据NeoVax疫苗应用于脑瘤的1b期研究显示首次证明了肿瘤疫苗不仅可以产生针对肿瘤的免疫细胞,还可以从血液流入胶质母细胞瘤中,并且中位无进展生存期(PFS)可达到16.8个月。


       不可忽视的是,每个癌症患者的肿瘤突变是极具个性化的,如何实现癌细胞抗原的精准性成为现下肿瘤疫苗研发的新难点之一。另外,疫苗的安全递送系统也十分关键,如何将疫苗送到正确的位置,并完成强大和具体的免疫反应也是现下科学家努力攻克的难关。


一片蓝海,亟待填补


       随着新抗原肿瘤疫苗的发展,今年1月该领域的著名科学家、美国Dana Farber癌症研究所的Patrick A. Ott教授及其团队在《Nature Reviews Clinical Oncology》上发表了一篇题为《个体化新抗原治疗性癌症疫苗研发进展》的综述文章。内容指出,全球的制药公司们正在使用不同的技术和平台开发其专有的新抗原疫苗。其中,近75%的肿瘤疫苗形式为mRNA、DNA、多肽或DC细胞。聚焦的适应症多为实体瘤,其中又以非小细胞肺癌(NSCLC)和黑色素瘤最为常见。


       另外,肿瘤疫苗的靶抗原选择也非常广泛,有大约75%的临床试验使用超过10个新抗原作为目标。但目前最好的给药方法和给药途径还没有确定,但多肽纳米颗粒(PNP)递送系统、脂质纳米颗粒(LNPs)是最常用的给药载体之一。此外,多款肿瘤疫苗也在与其他疗法进行联合测试,包括化疗、靶向IL-2、PD-1/PD-L1以及CTLA-4等免疫检查抑制点的肿瘤免疫疗法等。


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       放眼全球,目前已有近100家企业率先入局肿瘤疫苗研发领域,又以Moderna、BioNTech和CureVac三巨头的表现最为突出。其中,BioNTech的产品最全面,覆盖肿瘤相关抗原疫苗(FixVAC®)、半个性化疫苗(RNA-Warehouse)和个性化疫苗(IVAC®-Mutanome)。Moderna的疫苗则包括个性化疫苗、肿瘤新抗原KRAS突变疫苗。而CureVac的疫苗都是肿瘤相关抗原疫苗,相对更为保守。


       回望国内,近年来也涌现了一批专注于新抗原肿瘤疫苗研发的公司。例如,园内企业艾博生物已与燧坤智能达成全方位战略合作关系,双方将依托各自的技术平台及优势资源形成合力,赋能核酸药物研发,以加速传染病疫苗、治疗性癌症新抗原、肿瘤疫苗等药物的研发,满足重大突发公共卫生事件及临床的需求。


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基于算法的新抗原肿瘤疫苗筛选


       园内企业艾棣维欣也正在积极开发基于新抗原的治疗性疫苗ADV610,但目前尚未进入临床研究中。另外,由园内企业圣诺制药拆分出的达冕生物在2020年初成立,专门用于从事mRNA治疗药物和疫苗产品的发现和开发。据悉该公司已开发了人工智能算法(ALEPVA)用于新生抗原预测和疫苗设计。


       用肿瘤疫苗叩开国内mRNA疗法之门的斯微生物,已在2020年申报了新抗原个体化mRNA疫苗SM-Neo-Vac-1针对胃肠道肿瘤、肺癌、黑色素瘤等相关适应症的临床试验申报。另外,专注于mRNA核酸药物及相关产业链技术创新研发的启辰生也在今年5月宣布完成数亿元人民币Pre-A+轮融资,用以支持其自主研发的mRNA疫苗于2021年内启动的临床1期研究。


结语


       不知道大家今天在看完这篇科普文后,有没有在脑海中对于肿瘤疫苗有了大概的定义呢。我们先来打个样,仅供大家参考:肿瘤疫苗是一种以肿瘤免疫治疗为学科基础,以基因测序、AI算法为技术支撑的新一代对抗肿瘤的有效药物,有望成为继PD-1免疫抑制检查点、CAR-T细胞基因治疗后新的研发热潮。


       五十年前,我们从麻疹,腮腺炎和风疹疫苗的开发中获得新生。而从现在起,我们可以期待在肿瘤疫苗的开发下,走入新的“抗癌时代”!


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