陈列平:PD研究,我选择了人迹罕至的那一条路

5月17日,美国马萨诸塞州地方法院一项判决引起了肿瘤免疫领域极大的震动。就在大洋彼岸上海众达律师事务所的一场活动中,中国的律师重述了这场诉讼的始末。报道期间,我们在元明资本创始人田源博士的帮助下,对PD-1/L1专利持有人之一、耶鲁大学的陈列平教授进行了电话专访。陈教授告诉我们他持有的是围绕PD-L1抗体和治疗肿瘤的专利权益。同时还回顾了当年独立进行PD研究的经历。陈列平是第一位实验验证PD-1/PD-L1通路肿瘤免疫疗法的科学家,不过他当时所在的科研机构未能及时支持他申请专利,以至于比同行晚了一步。

我们为他在科学领域一直耕耘而感动的同时,也为众多华人科学家们在专利保护意识上的不足感到惋惜。幸好,越来越多中国制药企业家和科学家开始积极讨论和学习知识产权相关知识,希望未来能在国际舞台公平参与游戏和竞争。(毛冬蕾)

2019年5月17日,美国马萨诸塞州地方法院裁定来自丹娜•法伯(Dana-Farber)癌症研究所的费曼(Gordon Freeman)博士和前GI公司(1996年被惠氏公司收购,后惠氏被辉瑞收购)的伍德(Clive Wood)博士,应列入6项与癌症免疫疗法相关专利(Honjo Patents)的共同发明人名单。

这些专利的权益主要覆盖了用能阻断PD-1/L1的信号通路的PD-1抗体或PD-L1抗体来进行一系列肿瘤治疗的方法。

笔者查阅发现,美国法院判决书详尽的追溯了本庶佑(Tasuku Honjo)、费曼、伍德在PD疗法领域最初的合作和各自的贡献,包括费曼发现 PD-L1靶点以及其在不同肿瘤上的表达。令人深思的一点是:费曼宣称率先发现PD-L1靶点和抗体。

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陈列平 

在同一时期,陈列平教授在梅奥诊所就职,并在本领域做了大量独立的研究,也获得了相关专利。为了理清背后的故事,我们电话采访了陈列平教授,陈教授直接给出了解答:“我(梅奥诊所)持有的是围绕PD-L1抗体(US6803192;US8981063)和治疗肿瘤的专利权益(US7794710),因这些发明和专利与本案涉及三人合作的细节争议无直接关系,遂未在判决中提及。Honjo最早发现PD-1分子这一点没有争议。而 Freeman率先发现PD-L1靶点和抗体的说法,是一种宣传。”


陈列平持有的PD-L1分子和抗体的相关专利

丹娜•法伯癌症研究所(费曼)持有美国专利7635757(一种选择性结合【指定序列的B7-4】多肽的抗体)。梅奥诊所(陈列平)持有美国专利8981063(一种选择性结合【指定序列的B7-H1】多肽的抗体)。B7-4,B7-H1和PD-L1都是指的同一分子。

费曼的PD-L1分子和抗体专利的有限申请提交日为1999年8月23日。陈列平的PD-L1分子专利的有限申请提交日是1999年11月30日。依据当时的美国专利法,如果不同申请人要求保护的专利相同,专利应该被授予最早的发明人而不是最早的申请人。

也就是说,最早将发明付诸实施的申请人具有发明优先权,除非另一方能够证明自己构思更早且一直在努力将其付诸实施。梅奥诊所向专利局提出陈列平的发明具有更早优先日的主张。于是,美国专利局启动干扰程序,对陈列平提供的关于“构思完成”的所有相关证据进行了合理性分析。陈列平提供的结果证明了自己1999年4月2日就分离出了PD-L1抗体,早于费曼。于是,专利局判定相关专利应授予陈列平所在的梅奥诊所,而丹娜•法伯癌症研究所持有的专利中相关的权利要求被撤销。美国专利8981063的专利有效期调整到2021年7月26日。

梅奥诊所因此陷入了和丹娜•法伯癌症研究所的官司纠纷。陈教授告诉我们:“梅奥诊所的律师经过和对方的沟通商议,最后的解决办法是转让一部分PD-L1基因序列的专利权益给丹娜•法伯癌症研究所,尽早结束诉讼,以防止梅奥诊所使用和转让PD-L1相关专利时受到影响。PD-L1抗体治疗肿瘤的使用专利一直属于我们,并没有和他们分享权益。”这亦可能是费曼大力宣传PD-L1专利所属权的影响因素之一。


谁最先开启PD治疗抗肿瘤的研究

追溯陈列平过往的研究内容可以看到,从上个世纪90年代初他就开始专注于探索免疫抑制分子和肿瘤生长的关系(见下图)。

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资料来源:知识分子

1999年12月,陈列平所在的梅奥诊所实验室首次 在《自然-医学》期刊报告了B7-H1(即PD-L1)的免疫抑制功能,并成功从人的正常体细胞和肿瘤细胞中完成了该蛋白的克隆。从美国法院判决书中可以了解到,费曼当年克隆PD-L1抗体的方法和陈列平早先发布的文献中记录的方法基本一样,即从B7的同源序列中筛选。而费曼的相关研究发表在2000年10月的《实验医学杂志》。

陈列平之后的工作重点是研究B7-H1抑制肿瘤免疫反应的机理。2002年,在陈列平实验室发表在《自然-医学》期刊的另一篇文章中揭示了B7-H1蛋白在人类多种肿瘤(黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌等)中超量表达的现象,并将其和T淋巴细胞接触肿瘤后的局部免疫抑制效应关联了起来。陈列平设计了通过单抗阻断B7-H1和PD-1信号通路的试验,发现该方法可以消除T淋巴细胞接触肿瘤后的局部免疫抑制,并且在动物模型中取得了较好的治疗效果。

这是第一个靶向PD-1/L1信号通路的肿瘤免疫治疗试验,陈列平指出了PD-L1参与介导免疫抑制的负调控,为今后的PD抗体治疗研究指明了方向。在此论文之前,包括京都大学在内的本庶佑及其他PD-1/L1研究者均没有关于PD治疗抗肿瘤的文献证据,所做的研究仅在基础免疫和自身免疫领域。

法院判决书展示了本庶佑、费曼、伍德三方合作的细节:本庶佑提供了PD-1的质粒和抗体;费曼发现了PD-L1(但晚于陈列平的B7-H1);费曼和伍德合作发现PD-1和PD-L1互为配体和受体。本庶佑的两项抗肿瘤专利(US9073994,US8728474)的专利优先权日晚于陈列平抗肿瘤实验论文的发表日期。综合各方的证据,陈列平是第一位实验验证PD-1/PD-L1通路肿瘤免疫疗法的科学家。

在之后的几年里,陈列平围绕B7-H1蛋白分子展开了大量研究,阐明了作用机理并验证了使用单克隆抗体阻断B7-H1和PD-1信号通路的安全性。2006年,陈列平首次发起并组织了单抗阻断B7-H1/PD-1信号通路治疗癌症的临床试验。2010年发表第一篇临床治疗效果的文章,随后在众多晚期实体瘤的临床试验中验证了PD抗体治疗的效果。他的实验室以及合作团队在这个研究项目上发表了近百篇论文,见证了研究的深度和广度。


联合治疗要基于科学发现

PD治疗能够去除肿瘤微环境里局部的免疫抑制,而不会在全身其他正常的部位发挥作用,这是PD-1/L1抗体能够在各种免疫检查点抑制剂中一枝独秀的重要原因之一。此前,FDA要求标准疗法失败后才用抗PD治疗。陈列平认为,通常所有的新药都要求在标准疗法失效后的晚期癌症病人上使用,也就是二三线的治疗。化疗会损伤免疫反应,化疗后再采取PD治疗有时会影响疗效。

PD治疗或许会在癌症早期更有优势,但临床治疗方法的革新和进展很慢,现在开始做一线治疗,已经是很大的进步了。

联合用药要基于科学发现,随机结合的做法很多不尽合理,甚至会互相损害疗效。——陈列平

所以在几年前,他和团队就开始推动PD疗法进入一线治疗,即在化疗前使用。这个疗法现在很多公司都在推进,默沙东已经批了一个肺癌一线治疗,后续肯定还会有更多肿瘤的一线治疗获批。在他看来,PD治疗或许会在癌症早期更有优势,但临床治疗方法的革新和进展很慢,现在开始做一线治疗已是很大的进步,这一步就花了5、6年时间。站稳脚跟以后,才能再往前做更多的工作。

而面对PD赛道火热,各种联合用药的疗法层出不穷的局面。陈列平有着他冷静的思考,他说:“现在很多联合治疗方案是盲目的,只是把PD-1/L1抗体和现有的治疗手段随机结合在一起。联合治疗要基于科学发现,不能随机组合,否则会互相损害疗效。这个做法我很早之前就提请业内注意,但资源都掌握在大药厂手里,也许只有失败多了才会停下来。”

对于国内也上市了几个PD-1产品,陈列平认为国内公司的PD-1产品比美国的药便宜,这一点来说对患者很有利,也是好的一方面。但这种做法本质上还是仿制。仿制和发展创新药是一对矛盾体。短期来看仿制使中国老百姓用上了更便宜的药;长期来看会导致中国制药界和科研人员减少研发创新药。

“我还是会回归基础研究”

“Two roads diverged in a wood, and I--

I took the one less traveled by,And that has made all the difference.”

——《The Road Not Taken》 by Robert Lee Frost


问:您现在的工作重心是什么?

陈列平:关于抗PD-1/L1治疗,当下最流行的研究方向是解析它的有效性,现在涌现的大量文章都集中在这个方面。我们做的早,手头的资料更多,在这个方向发文章肯定有优势。验证PD治疗有效的机理自会有许多人去做,但我很早就放弃了这条“主流”的道路,我更关心的是那些PD治疗无效的病人身上发生了什么。这对我来说更有意义,当然面临的挑战也更大。譬如去年我们发现PD-L1阴性的病人肿瘤里表达一个叫Siglec-15的分子,它的作用是在抗PD治疗无效的病人里抑制免疫反应。这就是我们最近在做的事。抗Siglec-15抗体正在临床试验中。


问:您还是会回归到基础研究中去,对吗?

陈列平:是的。在2014年抗PD治疗批准之后,《自然》、《科学》、《细胞》等主要期刊发表了近100篇文章,算上其他期刊恐怕有上千篇。这些文章可能会帮助我们更了解PD治疗,但对临床实践帮助不大。在对PD治疗不反应的病人中,有很大一部分不表达PD-L1。这样的话抗体显然不会起作用,很多人到现在还不愿接受这个事实。回到基础研究,弄清楚抗PD通路不起作用的病人身上免疫系统到底发生了什么。PD治疗的研究已经动用了这么多资源,目前只对约25%的实体瘤有效。我认为肿瘤免疫治疗大发展才刚刚开始,未来完全有可能找到比抗PD治疗更好的方法。


记者手记:

国外先进的科学技术吸引了大批留学生,许多杰出的华人科学家一直默默耕耘,为人类科技的进步做着贡献。科学家对于学术成果衍生的专利,有时会处在一种被动的处境。科学家说到底,是科研机构的“雇员”。虽然享有一部分专利权益,但专利成果归属于机构。青年科学家的研究结果在实验室可能得不到足够的重视,导致错过申报专利的最佳时机。各个科研结构面对专利纠纷的态度也不尽相同,科学家很难独立和律师团队合作维权。

西方媒体对于华人科学家的贡献很多时候会有意无意的忽略。在国外做研究的华人科学界常常只醉心科研、埋头苦干,自身也缺乏主动争取话语权和管理权的观念。华人科学家要更主动的站出来宣传自己的杰出成就,才能让主流学术界给予客观公正的评价。对于大洋彼岸5月17日的判决,笔者将会在明天的报道中展示更多的细节。(程龙)

(感谢马志爽、众达律师事务所陈炽和唐万丽老师的帮忙,再次向田源博士致谢!)


本文来源:研发客/采访:程龙 毛冬蕾


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