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中美核酸干扰研发无障碍平台:苏州圣诺

时间:2017年11月23日 阅读: 来源:BioBAY

    今年8月,苏州圣诺(Suzhou Sirnaomics)宣布,其自主研发的核酸干扰创新药科特拉尼(STP705)被美国FDA授予治疗原发性硬化性胆管炎的孤儿药认定。这是科特拉尼在一年来取得的又一重大进展。2016年11月,科特拉尼用于治疗增生性瘢痕的IND获FDA批准直接进入临床Ⅱa期研究。今年4月,科特拉尼针对同一适应症的临床申请获得CFDA批准。

    从细微处入手、循序渐进、多维度延伸,是科特拉尼这一创新药的研发路径。十年专注、多维升级,也是圣诺制药这家创新型企业的发展历程。

见证者

    圣诺制药创始人、中山大学77级的陆阳曾获母校邀请为毕业生致辞。当被问到有什么样的座右铭时,他总结了自己多年来的亲身体会:“纵享创新愉悦,何惧创业艰辛。” 

对于将创新创业视作最好的生活方式,并有连续创业经历的陆阳来说,圣诺是他创业的再一次延伸。圣诺代表着他许下的一个“神圣的承诺”:以核酸干扰新药创制为己任,为中国和全世界的病患临床急需提供更好的医药。


▲ 陆阳

    1993年,陆阳在美国乔治城大学医学院完成博士后训练,进入位于美国马里兰州的世界首家基因治疗公司(Genetic Therapy Inc.GTI)担任高级研究员。很快这家公司就被诺华药业收购。在诺华工作的6年中,作为从事基因治疗的实验室负责人,陆阳参加了人类首个脑癌基因治疗Ⅲ期临床和其他基因治疗研究项目。参与了新药创制的全过程,并具备了初创生物制药企业和跨国制药企业中的研发工作经验。渐渐地,他感到时机成熟,于是走出了创业第一步。2000年,他与同伴联合创立了美国因确达(Intradigm)生物制药公司。

    创立因确达初期,陆阳就将全副精力放在了核酸干扰药物的开发,成为这一领域最早一批开拓者。陆阳领导的研发团队曾首次实现了在动物模型中应用核酸干扰技术成功抑制肿瘤生长(2002年),并首次应用核酸干扰药物治疗眼部新血管增生导致的一系列疾病(2004年)。SARS在全球肆虐时,陆阳领导的研究团队与中国科学家们合作,成功地在灵长类动物模型中应用核酸干扰技术抑制SARS病毒。这一成果发布在《自然医学》杂志上后,被美国《发现者》杂志列入2005年一百个科学重大事件之一。

    因确达的技术和取得的成果很快就吸引业内投来众多橄榄枝,让陆阳见证并参与到RNAi领域中很多具有里程碑意义的事件中。Alnylam成立之前,其投资人曾找过陆阳和他的创业伙伴,希望将因确达的核酸导入技术并入即将成立的Alnylam公司。虽然后来由于种种

    因没能实现,但足见当时因确达在核酸干扰创新药领域的前瞻地位。到了2006年,因确达曾一度成为默沙东的收购标的,同年被基因泰克和另外几个重磅基金收购,最后在英国伦敦上市(2009年)。

    首次创业初尝胜果,获得业内相应的认可,激发了陆阳2007年初二次创业,在美国成立专注核酸干扰药物开发的圣诺制药。新公司很快获得了马里兰州政府和当地县政府的创新创业基金支持和天使投资,并先后获得美国NIH5个SBIR基金项目的资助,得以良好起步。2008年初,得益于祖国对海归创业的呼唤和苏州工业园区的优惠政策,圣诺制药的中国研发中心正式落户苏州生物纳米园。

▲ 圣诺创业团队。从左至右依次是:路阳,圣诺制药中国区首席科学家;姬建军,圣诺制药副总兼广州纳泰总经理;陆阳,圣诺总裁;徐军,苏州圣诺总经理。

始于皮肤瘢痕的多维延伸

    在诺华经历过基因治疗领域的起落,在因确达实践了RNAi药物研发,陆阳因此意识到,推进RNAi药物的创制应该是一个循序渐进的过程。

    “我一直有一个理念,就是应该先用已有技术解决能解决的问题,随着技术不断改进完善再去解决老大难问题。一开始就想开发重磅炸弹药物,难度极大也不现实。无论从企业生存发展还是整个核酸干扰药物研发创制领域发展的角度,应该考虑从局部和短期用药入手,集中在比较容易观察到疗效、同时又是临床急需的适应症。而随着对疾病认识加深、对相关技术的不断改进,进而考虑全身系统和长期给药,解决那些疑难大病种需求。这是由浅入深的核酸新药创制的思路。”陆阳告诉记者。

    这一理念奠定了圣诺初始的发展思路。皮肤本身容易递送,瘢痕市场又相对空白、需求旺盛。陆阳的一番调研显示,美国每年有4500万例外科手术,其中约30%会产生增生性瘢痕,市场容量可达每年40亿美元。中国的外科手术数量也有几千万例,至少有10亿美元的市场。

    确认要攻克的巨大市场方向后,陆阳开始考虑开发相应产品的另两个重要因素:科学上要站得住脚、药物工作机理必须明确。

    由于外科手术和事故创伤而导致的皮肤增生性瘢痕的治疗在临床上依然是难题,其复杂的病理过程集中反映在持续的炎症和过分的细胞增殖。基于文献支持,以及一系列体外细胞学和体内动物模型实验结果,科特拉尼的药物组成最后选定为两条小干扰核酸 (siRNA),可以同时抑制转化生长因子β1(TGF-β1)和环氧合酶2(COX-2)的表达。

    有足够证据和临床研究确认这两个靶点在瘢痕组织纤维化中的作用。圣诺最新发表在《Oncotarget》一项研究显示,TGF-β1和COX-2信号通路之间存在潜在的连接关系,同时使用作用两个靶点的siRNA不仅能够有效的敲低靶基因mRNA的表达,甚至可以达到沉默mRNA表达的效果。陆阳表示,由于组织纤维化、肿瘤和突发病毒感染等疾病类型都涉及复杂的病理过程,双靶点的药物治疗已成必然趋势,核酸干扰药物则可以充分发挥双靶点的优势。Alnylam、Arrowhead和 Arbutus等核酸干扰药物研发企业都曾经采取同样的多靶点设计策略。

    在完成一系列的小鼠创伤模型和小型猪创伤烧伤模型实验的基础上,科特拉尼在人瘢痕组织鼠移植模型中又取得显著的治疗效果:使用药物治疗28天后,瘢痕组织体积减少43%。

    而在这期间,最激动人心的发现则是对科特拉尼作用机理的揭示和验证,这为药物未来的临床应用开启了一扇大门。2012年,圣诺团队开始和上海第九人民医院整复外科李青峰教授的团队合作。二者合作的研究发现科特拉尼可以在人瘢痕组织中抑制TGF-β1和COX-2靶基因的表达,还可以抑制其他与组织纤维化相关的基因表达,包括α-SMA、Col1A1和Col3A1,进而抑制成纤维细胞的活性并且诱导其凋亡。基于这一验证,科特拉尼可以广泛应用于各种组织纤维化疾病,甚至与此作用机理相关的肿瘤治疗。因此,以增生性瘢痕适应症作为突破点,同时开发多个与组织纤维化相关疾病的适应症,目前已成为科特拉尼开发的明确方向。

    陆阳非常自豪地强调,科特拉尼的主要研发工作均在国内完成,包括动物模型药效验证、作用机理研究、全套的安全性评价等等。

    苏州圣诺与广州香雪制药合作,率先在2014年10月向CFDA递交了注射用科特拉尼作为1.1类化药用于增生性瘢痕治疗的IND申请。不过,此后临床批准的过程并非一帆风顺。由于当时中国没有企业能够生产出可用于人体的核酸原料药,圣诺团队经过反复论证,慎重地选择了全球最大最优的美国厂家生产核酸原料药。由于境外生产原料药,使得科特拉尼在中国的IND申请遇到了阻力。

    

▲ 香雪制药拥有科特拉尼大部分中国市场权益。

    在与CFDA持续不断沟通交流的基础上,得益于国家鼓励创新和医药监管部门的改革,特别是国家重大专项的支持,给科特拉尼的进展带来了意想不到的促进和突破。在陆阳负责主持的国家“十二五”重大专项大平台项目中,核酸新药创制(STP705)对抗由于呼吸道传染病导致的肺纤维化治疗和其他组织纤维化治疗的工作得到专家们普遍认可。在多方努力下,最终促成了科特拉尼用于增生性瘢痕治疗在中国的临床申请于2017年4月获得CFDA的批准。在美国,科特拉尼毫无阻碍地在2016年11月获得FDA批准直接进入临床Ⅱa期研究,目前已经在美国启动了临床试验。

    除了被纳入重大专项的肺纤维化治疗,目前科特拉尼的临床适应症已经扩展到非黑色素皮肤癌、肝纤维化、肝胆管癌、原发性硬化胆管炎和脑胶质瘤等疾病的治疗。

    据陆阳介绍,肝胆管癌和原发性硬化胆管炎这两个适应症的开发已经在美国完成了与FDA临床前会议,分别计划在今年底和明年上半年向FDA申报临床试验。而从这两个孤儿药适应症入手,可以为临床急需和市场容量大的非酒精诱发肝硬化(NASH)的治疗提供临床药物使用的经验。

    而在肝纤维化适应症的开发进程中,最近又有好消息传来。2017年6月,通过中美两家第三方研究机构的药效学研究报告,在四氯化碳(CCL4)诱导的小鼠肝脏纤维化动物模型中,科特拉尼能够显著降低肝功能生物标志物(谷草转氨酶、谷丙转氨酶和总胆红素)指标,并且具有统计学意义。同时研究结果显示科特拉尼治疗组较之奥贝胆酸 (OCA)具有更好的疗效。而OCA是已获FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的唯一药物,目前也在进行非酒精脂肪肝(NASH)的临床Ⅲ期研究。

    另一项研究表明,与未经治疗的对照组相比,科特拉尼治疗组表现出对周细胞纤维化具有统计学意义的显著性降低。而这一降低作用与泰米沙坦(目前正用于NASH临床Ⅲ期试验)的治疗对照组相当。

多肽纳米的科学幻想

    实际上,科特拉尼的多维延伸路径,不仅是从皮肤扩展到其他更重要的组织器官,也是从局部用药扩展到全身用药的实践。这一发展路径正符合陆阳对企业乃至行业发展的定位。而从局部到全身,意味着对递送系统的更高要求。

长期关注核酸药物递送系统的陆阳,将递送平台的开发视作圣诺团队的核心工作。他表示,除了已有的长期工作积累和全球独家的知识产权外,圣诺选择多肽纳米颗粒(PNP)导入技术,还可以保证siRNA在进入体内后的稳定性和生物利用度(缓释作用),达到安全有效地抑制靶基因表达作用。圣诺所使用的PNP技术只利用人体必需氨基酸(赖氨酸、组氨酸),并且避免使用化学修饰的核酸原料药,整个药物中的氨基酸及核酸成分均为天然和人体已有,可以保证人体长期使用的安全性。此外,由于PNP导入系统成分简单,相比脂质体纳米颗粒药物导入系统,在规模化生产制备过程中工艺简便、质量更为可控。——陆阳

    科特拉尼项目应用的HKP载体是第一代PNP技术平台的代表。HKP载体是利用组氨酸-赖氨酸形成的分支状多肽,当与siRNA按照一定比例在水溶液中混合,两者会通过离子键结合自动形成纳米颗粒。这样的纳米颗粒制剂,可以通过自动的细胞灌注、胞饮、NRP1受体(纤维化和肿瘤组织内高表达)等途径有效地进入病灶组织和靶细胞。进入细胞浆后,内含体中的siRNA 与HKP由于质子化导致分离,内含体膜破裂使得siRNA逃逸,在细胞浆中与RISC蛋白复合物结合充分发挥其核酸干扰作用。 

    如果说第一代技术平台是单纯的多肽纳米颗粒,借鉴沿用多年的成熟技术,那么圣诺正在开发的第二、三代技术平台则走在技术前沿甚至带有科学幻想的味道。

    据陆阳介绍,第二代技术平台是在纳米颗粒的基础上,加上靶向的基团,包括肝靶向和肿瘤靶向基团,意图解决组织和细胞特异性的需求。在第二代导入系统中,圣诺已经开发了用RGD小肽修饰的HKP导入系统,可以实现对新生血管内皮细胞的靶向递送,已经在抗肿瘤和埃博拉病毒感染的核酸干扰药物设计中使用。另外一项创新设计是多肽聚合物与化药耦合后作为核酸导入系统(PDC),目前已在体外和体内肿瘤模型中得以验证。第三代导入技术平台用红外线实现定时定点激活药物,这一技术主要针对的就是肿瘤治疗,既可以作为肿瘤造影技术,又可以用于肿瘤局部药物释放的激活剂,目前也已经初具雏形。

    可以看出,在圣诺开发递送系统的过程中,已经做好进军肿瘤治疗领域的准备。在产品线的布局上,肿瘤治疗也确实是圣诺关注的一大重点,虽然目前在整个核酸干扰药物开发领域中,肿瘤并不是最受瞩目的方向。

    最开始,圣诺曾跟美国宾夕法尼亚州立大学合作开发针对HPV感染和宫颈癌的项目,这个合作项目在2012年获得了玛丽佩特纪念奖(Mary M. Pater Memorial Award)。圣诺同时也和上海同济大学附属第十人民医院合作开发治疗结直肠癌的产品STP302,这个项目曾被纳入国家“十二五”重大专项的研究课题,目前已进入临床前安全性评价。陆阳一直认为,核酸干扰技术抑制靶蛋白产能的独特作用,会在未来肿瘤治疗的联合用药中扮演重要角色。

安全“时差”

    圣诺跟广州香雪制药的合作始于2012年。当时香雪制药有一个生物胶项目,主要用于外科手术后无缝合伤口愈合。但是在治疗过程中,伤口处会形成瘢痕,影响术后血管、淋巴管等管道连接和通畅。圣诺的科特拉尼正好用于抑制瘢痕生长。于是通过协商以项目为基础,二者一拍即合。香雪制药投入1600万,获得科特拉尼中国市场大部分权益。

    在陆阳看来,圣诺提供技术,香雪提供资金的项目合作是最好的合作模式。引入项目让正值上市阶段的香雪呈现全新的股市面貌;获得的资金支持则让苏州圣诺保持了连续3年盈利,同时证明其在技术市场上的价值。而通过项目合作的模式也不会稀释公司的股权。 

    不仅如此,与香雪的合作让圣诺加强了跟广州的联系。在建立合作的同一年,陆阳又在广州成立了分公司“纳泰生物医药”。广州纳泰在推动与广州呼研所钟南山院士团队合作以及完成“十二五”重大专项抗流感病毒新药创制的做出大量努力,并且通过与香雪制药合作,在优化和完善科特拉尼药物制剂和规模化生产中充分发挥作用。作用机理研究、全套的安全性评价等等。

    跨越中美的圣诺集团公司的三个部分分工各异:美国圣诺作为总部负责国际合作、在美国的临床试验以及一些创新项目的开发;苏州圣诺则是中国研发中心和临床试验的协调基地;广州纳泰则是推动在中国的中试和规模化药物制剂生产的基地。到目前为止,圣诺是全球唯一能够在中美同时推动核酸干扰创新药临床研究的企业和平台。

    “我们期待中国临床申请的审评时间大大缩短。这样,我们会把更多项目放在中美两边同期推动。今年预计我们在美国会有三个项目申报IND,分别用于肿瘤和肝纤维化治疗,其中既会考虑中美双报,也会有临床多中心的设计。在中国也会申报一项IND,明年将有5个以上的临床试验在进行。”陆阳说。

    而RNAi领域存在的中美发展“时差”,让圣诺在面对领域低谷时也从容很多。陆阳表示,2008年RNAi领域在美国进入低谷时,中国还因为获得诺贝尔奖而火热,到了2010年,中国降温,美国又开始回暖,现在美国资金低迷,中国融资又景气一点。圣诺充分利用中美两地的优势,跨过了死亡之谷,进入到目前快速的发展阶段。 

转自《 研发客 》