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百济神州BGB-290:速度与差异化适应症的双线作战

时间:2018年06月06日 阅读: 来源:BioBAY

今年年初,阿斯利康开发的PARP抑制剂olaparib获得CFDA优先审评审批资格,而再鼎2016年引入Tesaro的niraparib也启动了关键的注册临床,这意味着中国即将迎来首个PARP抑制剂上市。

从跨国药企踌躇不前,到柳暗花明,一度被放弃、雪藏的资产成功推动上市取得不错的成绩,当初误判的跨国药企们又通过合作或收购再度回归这个近年来备受追捧的领域,PARP抑制剂的故事可以说是创新药物开发跌宕起伏的有力注脚。

在国内,也有百济、恒瑞、英派、人福等众多企业布局PARP抑制剂的开发,研发客希望通过这个专题探索国内不同公司以怎样的开发策略,其在研产品具备什么突出特点与跨国药企同场竞技,实现这一药物开发领域的差异化竞争。

撰文 | 程昊红

Cheng.Haohong@PharmaDJ.com

在今年的美国癌症研究协会年会上,百济神州(以下简称“百济”)汇报了其在研PARP抑制剂BGB-290一项针对卵巢癌和三阴乳腺癌的Ⅰ期临床数据,作为百济创建后最早立项的产品之一,BGB-290已经开始在国际上崭露头角。

计划在国内与全球两个市场大展拳脚的BGB-290,正在已被验证有效的适应症领域争分夺秒,抢占上市时间的优势;同时不断凭借产品的特性开拓独特的适应症,增强竞争力。而纳斯达克上市、产品管线丰富的百济,也为BGB-290探索多种联合方案提供了更多可能性。

2011年初,赛诺菲宣布其PARP抑制剂iniparid在乳腺癌中的Ⅲ期临床失败,这给整个PARP抑制剂开发领域带来了相当大的打击。但就在此时,百济却启动了PARP产品的开发计划。

百济神州中国开发高级副总裁汪来告诉研发客,虽然当时研究的失败或多或少影响了业界的信心,但是随后不久阿斯利康就汇报了olaparib在卵巢癌和乳腺癌中的积极结果,而百济发现包括olaparib在内的多个早期PARP抑制剂产品都存在剂型和吸收方面的问题,olaparib对于PARP家族靶点的选择性也不够高,这意味着在PARP抑制剂的开发上还存在很大提升空间,且当时这一领域的竞争并不激烈,这些因素最终促使百济决定开发自己的PARP抑制剂。

百济立项的目标很清晰:开发靶点更加专一、具有比较好的口服利用度、能够较好吸收的PARP抑制剂。但要达成这个目标并没有那么容易,经过了大浪淘沙般的化合物筛选,团队在最终入选的两个化合物中“二选一”时却产生了分歧和争论,BGB-290正是这两个化合物之一。

汪来表示,一开始百济选择的是另一个化合物,因为该化合物可以作用于PARP5(Tankyrase1)和PARP6(Tankyrase2)这两个靶点,当时有报告称PARP5和PARP6与结直肠癌治疗有较大相关性,所以百济考虑到该化合物可能不仅能用于治疗卵巢癌和乳腺癌,在结直肠癌的治疗上也可能产生效果。

不过,那几年正赶上PARP抑制剂开发领域“不太平”的时期,挫折接踵而至。2011年底,阿斯利康的olaparib在一项临床Ⅱ期试验中失败,与对照药相比没有明显的PFS优势,这不仅导致阿斯利康搁置了PARP项目,对整个领域也是雪上加霜。百济同样受到了影响,项目的推动有所延迟。

“现在想来也不见得是坏事,这让我们又回过头去重新审视一系列临床候选物。做新药研发的时候千万不要光凭想象,抑制多个靶点的特性不一定能带来疗效上的帮助,反而可能导致毒性的增加。所以,最后我们遵循的原则是回到最初的定位,找一个专一、高效的PARP抑制剂。”汪来说。

而经过一番审视和评估,BGB-290凭借四个特性,最终胜出。

据汪来介绍:首先,BGB-290有高度的专一性,只抑制在DNA修复中起作用的PARP1和PARP2,不对其他靶点产生作用;第二,药物的抑制作用很强,对PARP1/2的生化抑制IC50小于1nM;第三,BGB-290的口服利用度不错,这让其在临床上能以很低的剂量实现同样的效果;第四,BGB-290具有较好的血脑屏障通透性,这让其可以对脑部原发或者转移到脑部的肿瘤发挥作用。

汪来同时强调,这些特点能否最终转化为预期中的优势,还需要临床的验证,但在目前已开展的临床试验中,取得的进展是可喜的。比如,高选择性的特点让BGB-290具备良好的安全性,在临床试验中已观察到,BGB-290对于血小板和中性粒细胞的骨髓抑制毒性较小。剂量上,BGB-290临床所用剂量为60毫克,一天两次,据公开数据显示,olaparib初始上市胶囊剂型为400毫克一天两次,改为片剂后300毫克一天两次;Clovis的rucaparib临床应用600毫克一天两次;Tesaro的niraparib为300毫克一天一次;而艾伯维的veliparib为400毫克一天两次。目前仅有辉瑞的talazoparib临床剂量低于BGB-290。

在疗效方面,BGB-290也显示出不错的抗肿瘤活性,2017年9月,百济在ESMO大会上公布的Ⅰ/Ⅱ期临床研究初步数据显示,BGB-290在晚期实体肿瘤患者中普遍耐受性良好,39例可评估的上皮性卵巢癌(EOC)或其他相关肿瘤患者的总体缓解率为33%,23例BRCA突变患者中缓解率为43%。

百济最初开发PARP抑制剂时,目光并未仅限于国内,而是放眼于全球市场。2014年,针对BGB-290启动的第一个临床试验选择了澳大利亚,目前,BGB-290对外公布的临床试验有6个,其中两项在中国开展,包括一项Ⅱ期临床和一项Ⅲ期注册临床,其余4个分别在澳洲、美国以及欧洲一些国家开展。另有1项Ⅲ期临床试验在计划中。

而对于BGB-290在国内与全球的竞争策略,百济的侧重点有所不同。

汪来表示,目前PARP抑制剂的开发主要集中在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌这三个适应症中,这三个领域的全球竞争已经非常激烈,在中国也是如此。但有所不同的是,中国目前还没有PARP抑制剂获批,只有阿斯利康提交了上市申请。而在阿斯利康的临床研究中,纳入的中国患者数并不多,加上价格因素的影响,这给国内药企留下了竞争的空间。

而放眼新药审评审批的大环境,尤其让汪来感受深切的是,各个药企的同类产品在中国的上市时间差越来越短,比如PD-1单抗,2017年11月BMS首个申报上市,今年2月,默沙东紧随其后,而国内的君实、信达、恒瑞以及百济都处于已经申报或即将申报的状态。一家产品独占市场的情况将越来越少见,游戏规则已然改变,药企面临的竞争压力自然也完全不同。

所以,在验证有效的几个领域,快速推动BGB-290上市,占得先机对于百济而言至关重要。百济已在中国针对三线及三线以上、带有BRCA突变的卵巢癌患者开展了一项单臂的注册临床研究,很快也会展开针对乳腺癌的临床试验。

保证速度是在国内竞争的一大要素,产品的差异化则在中美两个市场竞争中均为重要前提,在已有三个上市产品(olaparib、rucaparib、niraparib)集中厮杀的全球市场尤其如此。意识到这一点的百济,将开发差异化的适应症作为全球竞争的一大策略。

据了解,百济即将在全球启动一项BGB-290针对胃癌的临床Ⅲ期研究。这是PARP领域较为少见的适应症选择。

汪来介绍,百济布局胃癌有两方面的考虑:第一,PARP抑制剂跟铂类药物的作用机制类似,所以PARP抑制剂对很多铂类敏感的瘤种同样有效,而胃癌的一线治疗含铂,部分患者应答较好;第二,此前有一项在亚洲人群中开展的针对胃癌的全球性试验——GOLD study,是PARP抑制剂与紫杉醇联合用于胃癌二线治疗,与紫杉醇组做对照,这一研究在当时近乎成功,却在最后失败了。通过对GOLD试验的观察和研究,百济认为其失败的一个可能原因是未考虑患者在一线治疗对铂类药物是否敏感,所以百济的临床研究应用于胃癌患者一线化疗以后的维持治疗,只选择了对铂类药物相对敏感的患者,成功率可能相对较高。

此外,BGB-290具备的血脑屏障通透性则是百济开拓适应症另一个重要考量。目前百济已开展了一项针对神经胶质瘤的临床Ib期研究。

在汪来看来,理念的转变是PARP领域这两年又变得非常火热的一大功臣。PARP从最初的低谷复苏,得益于针对BRCA突变的患者有明显效果,但BRCA突变主要存在卵巢癌、部分乳腺癌中,在其他的肿瘤中非常少见,这导致PARP抑制剂的应用相对受限。而后来研究发现,对铂类药物敏感的肿瘤可能对PARP抑制剂同样敏感,铂类药物是化疗药物中最基本的一类,肺癌、消化道肿瘤等瘤种目前的一线治疗都以铂类化疗为基础,这就让PARP抑制剂的应用范围得到扩宽。

PD-1单抗和联合治疗的崛起也是PARP火热的重要推手。业内普遍认为,从机理角度来讲,PARP抑制剂可能是PD-1单抗联合用药的一个好选择。因为PARP抑制剂相较其他化疗药物毒性更低,进入体内杀伤肿瘤细胞,可以诱发更强的抗癌免疫反应,再加入PD-1单抗,相当于PARP点了一个火,然后PD-1去掉免疫系统的刹车,让肿瘤一下子“烧起来”。

由此可见,联合用药是肿瘤治疗公认的未来发展趋势,PARP领域也不例外。怎么给PARP抑制剂找到合适的搭档,让其在单药之外发挥更好的疗效是未来竞争的关键,也是百济开发PARP抑制剂的重要差异化策略与前瞻性布局。

目前,百济已启动BGB-290与其在研的PD-1抗体BGB-A317联合治疗包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等多种肿瘤的临床研究。2017年6月,百济在ASCO上公布了该研究的临床Ⅰ期数据,联合方案显示出良好的耐受性,并在多个实体瘤中显示出抗肿瘤活性。该研究入组的29例卵巢癌或输卵管癌患者中,1例获得确证的完全缓解(CR)、2例确证的部分缓解(PR)、5例未确证的PR、7例疾病稳定(SD);入组的2名乳腺癌患者,1例确证PR;3名胰腺癌患者,1例未确证的PR,2例为SD。同时,百济也开展了两项BGB-290联合化疗应用于多种不同实体瘤的临床研究。

汪来表示,PARP抑制剂的联合用药普遍是从机理的角度进行选择,联合PD-1单抗是机理之一,而作用于同一条通路、同一个修复系统的药物也是被重点考虑的机理,与化疗联用就是希望协同增加DNA的损伤,以发挥更好的疗效。近年研究发现,PARP抑制剂与抗血管生成药物联用也有很好的疗效。所以,PARP抑制剂其实是比较广谱的药物,能和很多药物进行组合。

“百济本身强大的在研管线是我们开发联合治疗的一大优势,我们现在临床有7个在研的分子,到明年年底之前我们还会有更多的管线产品。在全球和中国市场上,同时拥有PD-1抗体和PARP抑制剂的公司目前并不多。而强势的临床研发力量、经验丰富的临床团队,也有助于百济未来把自己的管线推的更广、更深。这将有力支持我们未来开展更多联合治疗的布局与探索。”汪来表示。