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再鼎niraparib落地中国的路径

时间:2018年06月28日 阅读: 来源:BioBAY

撰文 | 程昊红

Cheng.Haohong@PharmaDJ.com

自2016年7月Tesaro公布PARP抑制剂niraparib亮眼的Ⅲ期临床数据后,niraparib就引发了业界极大的关注。而两个月后,再鼎引入niraparib在中国市场的独家研发和销售权,可以说是相当成功的交易。

达成交易半年后,niraparib即获FDA批准上市,成为全球第三个上市的PARP抑制剂产品。在目前三足鼎立的竞争态势中,niraparib未曾落下风,一度呈现后来居上的潜力。

对于再鼎而言,niraparib不仅产品力出色、具备相应的国际和国内关注度,也是其产品线中距离商业化最近的资产。在国际数据互认的利好政策趋势下,再鼎的目标和行动可能充分参考、借鉴现有数据,快速推动niraparib落地中国,再现其在国际成功推动上市的策略。在rucaparib还未进入中国的状态下,olaparib将会是niraparib的主要竞争对手。

2012年5月,默沙东将处于Ⅰ期临床的niraparib以极低的700万美元首付转让给Tesaro。在当时大药企纷纷抛售PARP资产的趋势下,默沙东不是第一个,也不是唯一一个判断失误的(辉瑞转让出的产品成功上市),但可能是输得最冤枉的一个。

默沙东在2008年启动了一项niraparib的Ⅰb临床,入组119名患者,当时对BRCA突变已经有相当的了解。但是,默沙东却并没有等待这项研究结果出来(2013年公布),就在2012年低价转让了niraparib。而在2013年ASCO上,这项Ⅰ期临床的最终结果显示出不错的潜力,推荐剂量中,75%的卵巢癌患者达到实体肿瘤疗效评价应答标准(RECIST);所有剂量水平中(30~400毫克每天),卵巢癌患者的RECIST应答率达46% ,其中BRCA突变卵巢癌患者RECIST应答率为50%。

这一Ⅰ期临床的积极结果,让默沙东大为失意,可能并不甘心就此错失PARP,2017年7月,默沙东与阿斯利康宣布在肿瘤领域启动战略性全球合作,重点针对olaparib在单药和联合用药(如与默沙东PD-1单抗)方面的开发。

拿下这笔划算交易的Tesaro也很快开始乘胜追击。在结果公布一个多月后,Tesaro就宣布启动Ⅲ期临床NOVA。NOVA是双盲、随机临床研究,采用300mg/天的剂量,计划纳入360位存在BRCA突变、铂敏感的复发难治卵巢癌患者,主要评价指标是PFS。2014年最后一个季度,Tesaro又在NOVA试验中纳入新的队列,招募了180名非BRCA突变的卵巢癌患者,2015年又在此队列中纳入130名非BRCA、同源重组缺乏的患者。

而从NOVA起,3年时间中,Tesaro陆续启动了5项较为重要的临床。包括针对BRCA突变乳腺癌的Ⅲ期临床BRAVO,4线治疗卵巢癌的Ⅱ期临床QUADRA,与贝伐单抗联合治疗卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的Ⅰ/Ⅱ期临床AVANOVA,一线治疗卵巢癌的Ⅲ期临床PRIMA,联合Keytruda治疗三阴乳腺癌和卵巢癌的 Ⅰ/Ⅱ 期临床TOPACIO。

到了2016年6月,NOVA研究一项积极数据的公布,成为促成niraparib上市的关键。NOVA研究显示,应用niraparib的BRCA突变患者中,中位PFS达21月,相较安慰剂组5.5月有明显优势,整体死亡风险下调74%。随访至18个月,niraparib组50%的患者还未出现疾病进展。而在无BRCA组患者中,仍然保存一定优势,中位PFS达9.3月,对比安慰剂组3.9月,此类患者的整体死亡风险下调55%。依靠这项数据,niraparid于2017年3月获FDA批准上市。

niraparid一获批即用于卵巢癌二线维持治疗,这在当时的竞争中占据了一定优势,因为首个上市的PARP抑制剂olaparib用于卵巢癌的四线治疗,第二个上市的PARP抑制剂、Clovis的rucaparib用于卵巢癌的三线治疗。另一个非常关键的点在于niraparid可以用于非BRCA突变的人群,这进一步扩大了niraparid的应用范围与人群。有数据显示,美国BRCA突变的患者大概仅占患者总数的10%~15%。这一成功的意义并不仅在于扩展患者人群,同时也扩宽了业界对于PARP抑制剂应用范围的认知,引领企业开发PARP抑制剂在非BRCA患者中的应用。

当然,向二线推进、应用于更广阔的非BRCA卵巢癌患者也是olaparib和rucaparib努力的方向,niraparid在这两点的优势其实并没有保持太久。niraparid获批5个月后,olaparib就凭借SOLO-2和Study19研究的积极结果(SOLO-2显示,中位PFS达到19.1个月,BICR中位PFS达到30.2个月,对照组5.5个月;Study19显示非BRCA突变患者中,PFS达到8.4个月,对照组4.8个月)扩展到卵巢癌的二线维持治疗,且无需再进行BRCA检测。今年4月,rucaparib也凭借ARIEL3研究的积极结果(所有卵巢癌患者中,中位PFS达到10.8个月,BRCA突变患者中PFS达16.6个月,对照组5.4个月)获FDA批准用于卵巢癌二线维持治疗,同样不再需要BRCA突变的检测。

从目前销售数据来看,Tesaro公布的2017年财报显示,niraparid上市后9个月净销售1.088亿美元,最后一季度卖了4300万美金。超过4000名美国患者应用niraparid。Tesaro的CEO还在财报中表示,60%使用PARP产品的卵巢癌患者选择niraparid。在Tesaro公布的2018一季度财报中,niraparid销售达到4900万美元。根据阿斯利康公布的数据,olaparib在2017年销售达2.97亿美元,2018年一季度销售达1.19亿美元。

PARP抑制剂领域已上市的3个产品近两年始终处于难分伯仲的胶着状态,竞争态势与格局总处于动态变化中。

卵巢癌的二线维持治疗显然不是竞争的终点,向更早期的一线治疗推进是3个企业的焦点之一,阿斯利康2013年启动了一线维持治疗卵巢癌的Ⅲ期临床研究SOLO-1,Tesaro也于2016年启动了一线维持治疗的Ⅲ期临床PRIMA,据企业透露的信息,这两项研究均会在今年公布结果。Clovis开展了与化疗对比一线治疗卵巢癌的Ⅲ期研究ARIEL4,今年又新启动rucaparib联合Opdivo 一线维持治疗的Ⅲ期研究ATHENA。

适应症的扩展则是PARP抑制剂横向竞争的关键。由于BRCA突变在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌3个领域比较常见,这3个瘤种成为了竞争白热化的领域。

而在国内,从目前申报临床的情况来看,PARP抑制剂最早进入临床应用的卵巢癌领域成为企业的第一战。

据CDE官网信息,阿斯利康一共申请了7项临床研究,除了一项与紫杉醇联合在实体瘤中考察药代动力学试验和一项针对晚期胃癌的研究,其他5项登记的Ⅲ期临床中,3个有关卵巢癌,2个有关乳腺癌。卵巢癌领域的临床试验包括两项针对至少用过两次铂化疗方案的二线维持治疗研究,一个筛选BRCA突变,一个不进行筛选,不进行筛选的研究在今年刚刚申报启动,第三个临床为一线铂化疗后单药维持治疗的研究。乳腺癌研究分别针对BRCA突变的早期和转移性乳腺癌。阿斯利康已于2017年12月递交olaparib卵巢癌适应症的上市申请,并在2018年2月被CFDA纳入优先审评审批。

再鼎获得niraparib权益后,则于2017年3月联合上海合全药业向CFDA提交一项Ⅲ期临床试验申请,用于此前接受过两次化疗的复发性卵巢癌、输卵管和原发性腹膜癌的二线维持治疗,并于当年9月正式入组第一名患者。2017年10月,再鼎还启动了一项针对中国卵巢癌患者的PK研究,已提前完成患者入组。最近,再鼎率先在香港提交niraparib的上市申请,希望依据其在美国和欧洲获批时的数据上市,并计划在2018年下半年启动商业化,随后推动在澳门的上市进程。

目前,olaparib与niraparib二者在国内开展的注册研究均是重点针对卵巢癌的二线维持治疗,由于olaparib在国内首个卵巢癌的临床研究启动于2014年左右,当时重点还在BRCA突变的患者,所以其囊括非BRCA患者的研究启动于今年。而niraparib则选择在同一研究中,不去进行BRCA突变的筛选,如同在全球研究NOVA中所做,一步到位囊括完整的患者群。再鼎也表示将会在2018年中启动一项卵巢癌一线维持治疗的注册临床以及针对BRCA突变乳腺癌患者的临床,在适应症和一线扩展方面紧追阿斯利康之后。

可以看出,再鼎在国内推动niraparib的策略,基本遵循产品在国际上的路径,从卵巢癌入手发挥niraparib的特点,囊括非BRCA突变患者群,与全球同步向一线推进。由于niraparib前列腺癌适应症的中国权益在杨森手里,所以,卵巢癌之外,预计再鼎的下一个重点会放在乳腺癌和肺癌上。

通过与跨国药企合作,引入有潜力成为first-in-class的产品是再鼎主要的商业模式,公司已凭借强劲的临床开发能力吸引了诸多合作伙伴。据官网信息,再鼎目前共有8个在研产品,其中niraparib等4个产品获得大中华区权益,1个产品获得亚太权益,从赛诺菲、GSK引入的3个产品获得全球权益。8个产品中,4个已进入Ⅲ期临床,2个在Ⅱ期临床,1个在Ⅰ期临床,还有1个处于临床前,niraparib是其中进展最快的产品。

在快速推动niraparib等临床晚期的产品上市的同时,再鼎业已启动商业化的布局,近来任命原阿斯利康中国副总裁、肿瘤业务负责人梁怡担任公司的首席商务官,显然杜莹寄望曾带领赫赛汀、特罗凯、特瑞沙等重磅肿瘤创新药商业化的梁怡助力再鼎在研产品的商业化。